记忆块构建_原文
2026年07月04日 00:21
发言人 00:00
记忆的概念对我们来说似乎相当直观，这是指能够存储关于特定经历的信息，并在以后通过回忆重构他们的能力。但这些信息在大脑内部的物理层面上究竟存储在何处？又是如何存储的呢？在这个视频中，我们将探讨恒恒的概念，它是物理记忆基础的单元，还将讨论控制记忆形成和关联的生物学和计算原理。如果你感兴趣，请继续关注。
发言人 00:38
关于记忆的研究，可以追溯到20世纪初。当时德国生物学家理查德？西蒙创造了狠狠。
发言人 00:51
他设想一旦形成，无论痕痕是什么，它会进入休眠状态，能被相似的经历或原始事件的部分所唤醒。这种在激活就是我们体验到的记忆回忆。但请注意，萨尔蒙定义中的原始措辞非常模糊，这并没有明确告诉我们这些持久变化的生物本质。随着时间的推移，人们逐渐了解大脑由神经细胞构成，他们产生电脉冲来编码传入的刺激，因此记忆必须以神经元之间交流模式的变化形式来储存。但在我们深入探讨这些变化之前，让我们首先讨论一下如何研究记忆的形成。
发言人 01:39
要理解记忆编码过程中大脑发生的变化，我们需要两个关键要素，一个适当的行为任务以及实验监测大脑中发生变化的方法。只有在研究人类受试者时，你才可以直接询问他们是否记得某事。但在单细胞层面的研究只在模型生物中可行，比如实验数，而且他们肯定无法告诉你他们记住的内容。为了解决这个问题，我们可以使用巧妙的实验设计。其中一种最流行的方法叫做恐惧条件化范式有许多不同的变体，但主要思想是，记忆被定义为在两个刺激之间建立联系，一个中性刺激也称为条件刺激，比如声音或者空间情境和一个厌恶刺激或者无条件刺激，例如轻微的足部电击，在训练期间声音提示和电机可以同时出现或者稍微延迟。动物学会将之前中性的刺激与痛苦联系起来，通常会在第二天测试这种条件化的影响。这时会在呈现相同的条件刺激给老鼠，如果老鼠对他产生僵直反应，而僵直是一种防御机制的表现，这意味着关联记忆已成功形成。因为动物能回忆起这个，所以这个声音导致了痛苦。
发言人 03:09
这里我用声音提示作为条件刺激的例子。但也可以将脚步电击与几乎任何类型的感官体验配对，比如特定的空间上下文或气味。太棒了。现在我们只需要找到实验上观察记忆形成的方法。由于这是一个生物上复杂的进程，神经细胞会发生许多变化，从DIA的修饰到新受体的合成。
发言人 03:39
就像所有细胞一样，神经元包含DNA1份关于制造哪些蛋白质以及如何制造的遗传指令。事实证明有一种特殊类型的基因叫做早期诱导基因。他们在学习过程中经历可塑性变化的神经元中，迅速并选择性的被激活。这些基因其中最常见的是FOSS和RC，分子层面有很多功能，他们调节神经递质受体的含量并促进突触可塑性。这方面的细节尚未完全了解，但对我们的目的来说，你可以将这些基因视为记忆编码的标志，他们触发与学习相关的下游变化吸引。但基因表达本身是我们难以轻易观察和测量的现象。
发言人 04:27
我们的目标是功能上将这些早期诱导基因的活化与某种可被实验工具包触及的报告过程关联起来。例如可以将细胞注入一种无害病毒，该病毒可以通过扩散包含编码荧光蛋白基因的d na片段来基因改造神经元。这些DNA片段还包含一个称为启动子的特殊区域，它基本上控制着荧光蛋白基因是否开启或关闭。重要的是，这个启动子区域与FOSS基因的启动子相同，可以调控其在完整细胞中的表达。因此这种蛋白质的生成与FOSS基因的表达变得密切相关。因此，每当FOSS基因开启执行与学习相关的改变时，荧光蛋白的基因也随之激活。我们就能在显微镜下看到负责记忆编码的神经元，因为他们发出荧光很酷，对吧？
发言人 05:30
但我刚刚描述的简单配置存在一个非常大的问题，问题在于手术后无法立即进行恐惧条件化训练，因为动物需要恢复，而病毒扩散可能需要几周时间。但由于无法确定修改何时生效，往往在动物被放入实验装置时，它可能已经形成了许多其他记忆，例如坐在笼子里的时候。因此在显微镜下你会看到许多被标记为早期诱导基因的发光神经元，难以分辨它们中哪些与我们感兴趣的关联记忆相对应。因此理想情况下，我们需要能够控制这种标记过程的时间，并在实验期间短暂的开启，以便将单一记忆的痕痕区分开。已经存在一些方法，我这里不会详细描述，但在宏观层面可以设计这种遗传机制，保持休眠，只在某种化学物质的存在或缺乏时才会激活。因此，一个简化后的总体设置可能就像这样。
发言人 06:43
最初，我们有一只转基因小鼠，其记忆标记系统处于不活跃状态，因此其神经元都不发光。为了进行final conditioning任务，我们会将小鼠置于训练环境中，给予药物以启动标记系统，同时将电机与声音配对在大脑内部。当形成这种特定记忆时，一些神经元会经历UFOSS基因调控的改变，以此来编码。这种体验导致参与记忆编码的一小部分神经元表达荧光蛋白药物的效果很快消退。因此尽管小鼠在随后的加笼中肯定会形成新的记忆，但没有新的神经元被标记上荧光蛋白。现在我们可以在显微镜下看到新形成的痕痕，根据额外的遗传改造，可以研究这些记忆编码神经元皆是记忆痕迹的特性。
发言人 07:45
不久我们将看到的所谓标记和操作方法，首先值得测试的是在回忆记忆时，这些狠狠神经元会发生什么。记住，根据三门富有远见的定义，狠狠可以通过类似原始体验的刺激重新激活。确实，在测试日回忆起这段记忆时，同一群痕痕细胞会被激活，但是这些神经元的激活真的会导致记忆的重温吗？还是他们的激活仅仅是回忆过程中的副产品？事实证明，如果你在测试阶段有选择的抑制他们的活动，甚至杀死被标记的神经元，小鼠在面对条件刺激时将不会表现出冻结的迹象。重要的是，这种干扰只影响受过训练的恐惧记忆，而小鼠在回忆其他记忆时没有任何缺陷，并且一直未被标记为痕痕细胞的随机相同数量的神经元并不会影响受过训练的记忆的召回。动物仍然像以前一样对声音产生冻结反应。所有这些都表明，这些特定神经元的激活对于记忆召回是必要的，因此他们确实负责存储那些特定的信息。
发言人 09:12
如果在条件刺激缺失的情况下，你特异性的激活它们，小鼠即使没有被呈现与电击相关的任何事物，也会表现出冻结。因此，痕痕神经元的激活不仅是必要的，而且也足以引发记忆召回。值得注意的是在其他记忆范式中，当小鼠学会将条件刺激与奖励而不是疼痛关联起来时，也得到了类似的结果。这表明恒恒重激活的原则并不局限于恐惧记忆。
发言人 09:47
让我们仔细看看痕痕是如何形成的，经历通常会激活大量神经元，而且可能在那之上有一些背景的内部活动模式，然而这些活跃神经元中只有很小一部分最终被选中成为恒恒的一部分。那么是什么决定了哪些细胞被用来编码记忆呢？是否存在某种选择过程？如果有，我们能否在实验上干预，以控制哪些神经元被分配到痕痕中？这两个问题的简短答案都是肯定的。
发言人 10:23
但首先让我们做一些观察，以杏仁核为例，它是大脑的情绪中心，已知在这样的恐惧条件学习任务中起着关键作用。尽管大多数杏仁和神经元接收必要的感觉输入，并对声音和电机都做出反应，但只有10%到20%的神经元被分配到特定的痕痕中。相比之下，在海马体的齿状回区域，这个比例要低得多，大约在2%到6%之间。换句话说，痕痕是稀有的，而且在大脑的不同区域之间，这种稀性有所差异。
发言人 11:01
也许一个更令人兴奋且出乎意料的观察是在同一大脑区域中，不同记忆下的稀疏性高度保持不变。例如在条件化任务中改变刺激的强度，甚至改变记忆内容，都不会影响痕痕的大小。想想看，经历更强烈的震撼后，更鲜明的记忆会有更大包含更多编码神经元的痕痕。这很诱人，但事实并非如此，这表明必须存在某种内部机制来保持恒恒的稀疏性不变，调控存储每个记忆所需的神经元比例。但是为什么会这样呢？有大量证据表明，大脑使用一种稀疏分布式系统来进行信息编码和计算。这些使用不重叠代码的表示看起来是优化的，具有更高的存储容量和抗噪声能力。所以恒恒的稀疏性是一个定义性的特征，必须保持在合理范围内。
发言人 12:09
确保恒恒恒定大小的一种特定机制是通过神经元兴奋性竞争。我们来看看这意味着什么。如你可能知道的，神经元是可见激发的细胞，为了发送信息比特，他们产生称为动作电位或脉冲的短暂电活动。当神经细胞膜上的电位超过一定阈值时，就会产生动作电位。
发言人 12:34
神经元的固有兴奋性指的是他们在响应各种刺激时改变膜电位并产生动作电位的能力。这就像神经元准备发射和传递信息的能力。想象一下你有不同汽车每辆代表一个神经元，汽车的加速代表神经元的兴奋性，这决定了它对刺激的响应速度。汽车的加速慢，这意味着踩油门需要很大的力度才能让它加速。同样的，兴奋性低的神经元需要强烈且持续的输入才能产生动作电位。汽车比有高的加速性能，它对油门轻轻一碰就能快速响应，迅速提升速度。同样的，具有高固有兴奋性的神经元，即使在弱刺激下也能轻易的产生动作电位。事实证明，在所有具备资格的神经元群体中，那些兴奋性提高的神经元更有可能被纳入记忆痕迹，这为实验上控制记忆分配过程提供了机会。
发言人 13:47
因为改变神经元的兴奋性相对较为简单，例如可以基因改造细胞使用特殊的离子通道，当用不同颜色的光照射时，通道会打开，允许正电离子进入，使膜电位接近阈值，从而使神经元更易兴奋。的确，如果在训练期间开启光线来激发特定稀疏神经元群，那么在记忆召回时，相同的神经元群会被激活。就像先前一样，即使在缺乏感官环境的情况下，也可以选择性地激活它们，引发冻结或抑制其活动，从而阻断这个特定的记忆。在这样的分配和操作方法中，我们能够控制记忆的确切存储位置，但我们还是回到固有兴奋性的概念上，一会儿确实更易兴奋的神经元似乎更倾向于被优先招募到记忆痕迹中。
发言人 14:52
那么这样的竞争机制是什么呢？显然，这种门控是由局部微电路和抑制性神经元的协助完成的。想象一下这样一种电路，主要神经元也连接到局部抑制性神经元，这些神经元能抑制临近的其他主要神经元及潜在的竞争者，这确保了最有活力的细胞。小群体实际上间接抑制了他们的邻居。确实有一些实验数据支持这种观点，例如有研究显示，抑制性中间神经元受阻会导致痕痕大小增加。
发言人 15:33
好的，很好。到目前为止，我们只探讨了在大脑特定区域，也就是侧杏仁核中形成的痕痕。类似的研究在其他脑区进行，观察到海马体和皮层区域中分别储存恐惧记忆的狠狠。但是关于大脑中这些记忆痕迹如何相互作用，我们了解的还非常少。他们是独立的记忆，还是大型分布式痕痕的组成部分？去年发表在自然通讯上的论文试图解答这个问题。他们采用了名为组织清除的新技术，实际上使神经组织变得透明，这使得他们能够成像整个大脑中的神经元，通过类似的方法，通过在神经元上标记活跃的可塑性基因，并随后激活或抑制它们。
发言人 16:27
研究者发现，一个恐惧记忆引发了分布于广泛大脑区域的痕痕，从已知储存记忆的区域，如海马体和杏仁核，到包括丘脑、下丘脑甚至脑干在内的几个意外区域。这支持了所谓狠狠网络的观点，及记忆并非局限于某一特定区域，相反它们分布在大脑中分散的神经元群体中。这导致了这样一种观点，即不同的大脑区域可能编码记忆的特定方面，比如杏仁核中恒恒的一部分承载着情绪价值的信息，海马体负责空间情境，而皮层可能编码逐步奠基的具体感官体验。
发言人 17:20
到目前为止，我们一直都是孤立的谈论单一记忆，但这只是拼图的一小部分，因为大脑需要利用储存的信息，记忆必须以某种方式相互联系，以便稍后可以整合成抽象概念或原则。所以问题在于不同的记忆是如何相互关联的呢？重要的是要理解两个记忆之间存在关联这一事实本身就是新的与行为相关的信息，可以看作是对自身记忆的一种，由于它需要被存储在某个地方，关于两个记忆之间联系的信息也应该在大脑中以某种形式的物理表现出来。那么，大脑如何不仅能存储单个记忆的内容，还能存储它们之间的链接呢？
发言人 18:12
一个非常优雅的解决方案使编码记忆之间的关联为痕痕神经元群体之间的重叠程度。让我们来看看这意味着什么。回想一下，我们曾讨论过神经元兴奋性如何控制记忆分配过程，因此更易兴奋的细胞更有可能被目击到狠狠中。但特定神经元的兴奋性并非一成不变，相反在细胞的一生中，它的兴奋性会不断变化，这些高兴奋性的时间窗口会持续几个小时，然后再下降到常态。仔细想想，这完全符合逻辑。反过来说，如果所有神经元的兴奋性水平固定不变，同样的，少数细胞会一次又一次的赢得记忆，竞争混淆记忆，极大地降低了信息存储能力。例如，设想一个实验，其中两个不同的记忆是脚步电机与两种不同的声音调之间的关联。
发言人 19:16
当两个相应的恐惧条件化训练过程相隔时间不足6小时时，那些在分配第一个记忆几小时前处于高度兴奋状态的神经元，其兴奋性水平仍然保持较高。并且他们在分配第二个体验时，能大量的胜过其他神经元群体。因此这两个事件的狠狠重叠并功能上关联起来。这意味着如果你试图通过仅播放声音A而不伴随电机来熄灭一个记忆，让老鼠逐渐将它们分开，对声音A不再产生冻结反应，这也将影响到另一个记忆，老鼠对声音低的冻结反应也会减少。你可以看到成队的记忆是如何一起被熄灭的。相反，如果在训练期间恐惧条件化实验间隔24小时而非六小时被招募到两个狠狠的神经元群体会大体上不重叠，就能只熄灭一个记忆而不影响另一个。这显示了痕痕神经元群体之间的重叠度越大，记忆之间的联系就越强。因此，想起一件事往往会自动联想到另一件事。
发言人 20:42
请注意，在这个例子中，链接只在最初的记忆分配阶段建立，当时有重叠的神经元群体被招募参与。但这种方法的潜力有限，因为两个事件在形成记忆时可能看起来没有关联，链接可能要到后来将细节串起来时才显现。结果发现记忆也可以通过核心回想起连。
发言人 21:08
当两个最初不重叠的痕痕被反复共同激活时。例如，研究人员训练老鼠执行两种不同的任务，厌恶反馈动物学会将塞克人与恶心的感觉关联起来，以及恐惧条件化实验将声音与食物电机配件对。基本上两种记忆塞克人等于不好和声音等于电机分别独立形成，相隔四天产生了两个不重叠的痕痕。之后，研究人员反复将两种条件性刺激物塞克人和声音同时呈现给动物，从而共同激活了两个痕痕。因此，老鼠在品尝cycle on时开始冻结，而这通常不应该发生对神经元群体的分析显示，在这种同时回想起痕痕的重叠度增加，这种共同回想起重组了记忆痕迹，产生了被两个狠狠共享的神经元群体。直观来说，这意味着如果某些外部提示反复同时激活两个横痕，那么使这些记忆痕迹在大脑中物理上关联是有利的。这样下次仅提取其中一个时，也能引发对另一个的记忆。
发言人 22:38
有趣的是，由共同回想起产生的这个共享神经元池对储存单个记忆不是必要的。如果你选择性的静默，这些神经元单独的恐惧条件化和厌恶记忆仍能正常召回。然而在抑制后，塞克尔无法引发冻结反应，这表明产生的重叠记忆痕迹包含了两个记忆之间的关联信息，而非他们的具体内容。
发言人 23:10
好的，让我们试着把所有内容关联起来。视频中我们了解了体验的信息是如何编码为称为记忆痕迹或狠狠的稀疏神经元阵列中中的突出变化。痕痕的稀疏性高度保守，并通过一种竞争机制保持在最佳状态。大多数易于激发的细胞更倾向于被选择加入记忆痕迹中。激活这些被选择的神经元对于记忆召回既是必要的也是足够的。通过调控这些细胞的活性，我们能够激发记忆，删除它们，甚至在缺乏实际经历的情况下创造新的记忆，狠狠被认为遍布大脑，编码着每一段经历的不同方面，就像拼图的各个部分，多个痕痕还能通过共享其中某些神经元而彼此关联，这种关联应用于众多不同的个体。
发言人 24:14
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发言人 25:08
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发言人 25:37
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