IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，超过30%的患者会在确诊后的10-20年内进展为终末期肾病，蛋白尿是推动疾病持续进展的核心独立危险因素，现有以RAS抑制剂为基础的标准治疗方案下，仍有近60%的患者无法将蛋白尿控制到1g/d以下的安全阈值，长期处于疾病进展的高风险状态。阿曲生坦atrasentanVanrafia作为高选择性内皮素A受体拮抗剂，通过靶向内皮素通路的全新机制，为IgA肾病患者带来了进一步降低蛋白尿的突破性治疗选择。
阿曲生坦靶向内皮素通路降低蛋白尿的核心机制，源于其对肾小球滤过屏障的多重保护作用：IgA肾病患者体内内皮素通路持续异常激活，会诱导肾小球系膜细胞增殖、足细胞损伤与肾小球内高压，破坏肾小球滤过屏障的完整性，导致大量蛋白从尿液中漏出，形成持续性蛋白尿。阿曲生坦高选择性阻断内皮素A受体后，可直接扩张肾小球的出球小动脉，降低肾小球内的异常高压，同时抑制系膜细胞的过度增殖，保护足细胞的结构完整性，从滤过屏障的源头减少蛋白尿的生成，且这一作用机制与现有RAS抑制剂完全不重叠，两者联合使用可实现协同降尿蛋白的效果。
支撑其降蛋白尿价值的核心循证证据，来自全球多中心的ALIGN三期注册临床研究，该研究共纳入324例接受最大耐受剂量RAS抑制剂治疗后，蛋白尿仍维持在1g/d以上的IgA肾病患者，按1:1随机分配接受0.75mg每日一次的阿曲生坦或安慰剂治疗，所有患者维持原有标准治疗方案不变。治疗9个月后，最终数据显示，阿曲生坦组患者的24小时尿蛋白肌酐比较基线平均下降48%，显著优于安慰剂组仅5%的降幅，其中45%的阿曲生坦组患者蛋白尿降至0.5g/d以下的理想控制水平，而安慰剂组这一比例仅为12%。针对基线蛋白尿超过2g/d的高进展风险亚组，阿曲生坦组的蛋白尿平均降幅达到57%，降尿蛋白的获益更为显著。
该研究的亚组分析进一步证实，阿曲生坦的降蛋白尿作用在不同年龄、不同肾功能基线的IgA肾病患者中均稳定存在，且不会导致血钾的异常升高，和现有RAS抑制剂联合使用的安全性良好。目前阿曲生坦的全新内皮素靶向机制，打破了IgA肾病降蛋白尿治疗领域近20年没有突破性创新的局面，为大量标准治疗后蛋白尿仍不达标的患者提供了全新的治疗路径。
